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      阻擊HPV戰役遠未結束:HPV亞型分布情況及國內外研發進展

      2016-07-26
      ??????? 7月26日訊 一周前,各大媒體爭相對HPV疫苗在國內上市展開報道,甚至有部分大眾媒體預言從此婦女將遠離宮頸癌,此言差矣,如不加以澄清,有可能貽誤宮頸癌早期診治。
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        宮頸癌,仍是中國女性重 要的公共健康問題,有關宮頸癌防治的進展,必然受到社會各界的極大關注。業界都希望包括宮頸癌在內的癌癥防治有實質性的進展,HPV疫苗獲準上市確實是一 大重要事件,畢竟是獲批的“首個”。但是,由于該疫苗僅僅是二價,而且由于HPV亞型在地理分布上的差異及病毒的快速變異及增長,發現可誘生宮頸癌的高危 HPV已增至25種亞型。而感染HPV16和18兩種亞型的人群,在國內人數遠低于一些媒體所報道的70%,注射二價疫苗,在國內預防宮頸癌的功效還比較 有限。
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        筆者檢索了國內外十多年與HPV相關的文獻和專利數據,在此探討和分析。
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        1地域分布差異大
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        事實上,除個別區域外,HPV16仍是大多數國家或地區的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型(包括18、31、33、35、 39、45、51-52、56、58、59、66以及68)在不同國家有不同分布,甚至在同一個國家的不同區域也分布不同。在宮頸無病變的病毒健康攜帶者 或患病者等都存在差異。
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        2國內主要亞型
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         “HPV-16和HPV-18為最普遍的宮頸癌高危基因型”,是基于WHO的全球數據。根據國內多個機構開展的篩查和檢測,中國與其他國家的情況存在明顯差異。
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        2011~2014年,中國的KingMed Diagnostics(金域檢驗中心)曾測試了51,345名女性宮頸樣品,發現高危HPV基因型,按降序排列,三種最常見的高危HPV亞型分別是HPV-52、16和58。HPV-18 僅排第六。
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        經筆者多方搜索國內外權威文獻資料,將中國部分省市的相關調查檢測結果羅列如下(見表)。
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        表:部分省(市)HPV亞型分布情況
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        (信息來源:近年發表在國內外權威文獻的數據匯總)
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        3警惕HPV變異
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        HPV每年都有新的亞型產生。上述國內最常見的高危HPV基因型,與10年前進行篩查所見已經發生變化。
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        例如,10年前,2006年5月至2007年4月,由中國醫學科學院組織,在北京、上海、山西、河南和新疆的17-54歲女性中,檢測到 HPV亞型從高到低依序是HPV16、18、33、52和58。對此,研發宮頸癌預防或治療性疫苗的科研人員應給予高度關注,有的放矢,才能真正滿足臨床 防治宮頸癌的需求。
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        4研發最新進展
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        目前為止,國內已經許可上市的二價疫苗、海外上市的四價HPV L1(人乳頭瘤病毒衣殼蛋白)病毒樣顆粒(VLP)疫苗,證明是相對安全有效的,但也有一些固有的局限性。除前面提到的病毒亞型限制外,還有很高的生產成 本,價格比較高。2014年在美國等地上市的九價疫苗,同樣是價格高企。對于貧困地區來說,醫藥開支承受力是一個不容忽視的問題。
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        此外,研發疫苗的抗原除選自HPV衣殼蛋白L1、L2或肽段外,還有HPV的E6、E7或其融合蛋白多肽。筆者了解到,國外跨國公司正在研發高危HPV的DNA疫苗,力圖做到無需冷鏈貯藏和運輸,性質穩定,并嘗試經過皮膚無創給藥,已經在申報專利。
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        這個研發方向值得本土藥企關注。
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        5抗HPV治療概括
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        如上所述,即使九價HPV疫苗能進入中國市場,而因為高危HPV已經有25種亞型,并且有新的亞型不斷出現,需要注意的是,預防疫苗對已經感染了病毒的患者無效。一方面,這些高危HPV給攜帶者帶來病患和致癌風險;另一方面,疫苗的局限性、高危HPV健康攜帶者或者病人的保健和治療,給廣譜抗HPV創新藥或健康產品提供了市場機會,研發清除高危HPV、抗HPV的創新藥物和健康產品,符合滿足未能滿足的臨床需求。
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        通過干預高危HPV導致的癌前病變,可減少患癌風險。另外,由于HPV可母嬰垂直傳播,影響下一代健康,感染后可以引起流產、早產,新生兒、青少年則可引起HPV的相關疾病,該病毒可以潛伏至成年,甚至可以引起癌變。鑒于此,在孕前清除病毒,有助于優生優育,建設“健康中國”。
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        筆者還以“HPV治療”檢索中國專利,截至2016年7月24日,中國共申請HPV治療有關的專利200多篇。授權的80多篇,有來自國外藥企的申請,也有本土藥企或研發機構的申請。申報專利的,有國內外藥企的治療性疫苗,但筆者認為這同樣存在病毒亞型的限制問題。
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        此外,還有光敏治療藥物、小分子RNA藥物,也有大分子多肽藥物。只要能補充現有疫苗的不足,都是值得期盼的。
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        在美國臨床研究網站(www.clinicaltrials.gov)上可以看到,雖然皮膚用茶多酚制劑已經上市,可用于治療HPV感染引 起的尖銳濕疣、扁平疣和尋常疣,但由美國癌癥研究院組織的、茶多酚口服降低宮頸高危HPV載量的Ⅱ期臨床研究最終失敗了。由此可見,通過誘導感染了高危 HPV細胞凋亡來清除或降低宮頸高危HPV載量,防治癌癥,已成為抗HPV創新藥今后的重要研發方向之一。
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        國內研發機構和相關藥企,在利用中藥復方、或單方或其提取物,或其單體及改構化合物來研發抗HPV藥物已取得一定進展,證明可通過誘導整合 了高危HPV16的宮頸黏膜細胞凋亡,而對正常黏膜細胞沒有影響,從而清除高危HPV及其感染和整合病毒的宮頸黏膜上皮細胞,起到干預癌前病變、阻止癌癥 發生的作用。這也許將成為防治癌癥的新思路。
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        與某些原創的創新藥一樣,抗HPV創新藥研發的瓶頸來自藥效學研究缺乏實驗動物模型和相關指導原則。借國家支持專利創新藥研發的東風加速抗HPV創新藥物和疫苗的早日上市,有效防控高危HPV誘生宮頸癌等癌癥,依然值得期待。
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         (本文作者系中山大學藥學院新藥研發中心常務副主任)
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